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在肺癌患者脑肿瘤病变中的浓度的测量印度劳拉

  随着新型候选药物进入临床测试,至关重要的是收集数据以证明其作用机理。从根本上说,有3项标准需要衡量,被Morgan等人称为“三个生存支柱”。支柱被定义为“在目标作用部位暴露”,这是一项核心原则,因为没有暴露就不能通过绑定到药理学目标和药理学下游表达来实现目标的实现。
  测量劳拉替尼在肺癌患者脑肿瘤病变中的浓度
  虽然很难直接测量支柱,但是如果可以用合适的放射性核素以不引起结构变化的方式轻松地对候选药物进行放射性标记,则PET提供了一种实现此目的的方法。总体而言,PET成像作为药物开发工具的利用在过去几十年中得到了扩展,并且在确定目标暴露,,优化药物调度,患者选择/分层以及疾病/治疗监测方面被证明是卓有成效的。
  我们的主要目的是测量劳拉替尼在肺癌患者脑肿瘤病变中的浓度,并确认其在血脑屏障中的渗透,这对于获得最佳治疗效果至关重要。为了实现通过PET评估劳拉替尼的生物分布和全身剂量的目标,我们准备了劳拉替尼的11C和18F同位素同位体。碳标记的劳拉替尼的常规制备具有良好的放射化学产率,并且在非人灵长类动物中的PET成像证实其具有高的BBB渗透性。
  当传统的标记方法失败时,新颖的放射性标记策略,包括自动化的多步11C标记过程和基于螺环碘鎓碘化物(SCIDY)的放射性氟化,对于实施PET成像研究至关重要。特别是,我们的SCIDY技术已通过其他验证人类PET影像学研究6,并且被学术中心以及放射性药物行业用来制备以前很难制备的先导药物分子的同位素。
  在非人灵长类动物中对11C放射性标记的劳拉替尼进行成像,可以明确体内确认所需的BBB通透性,并具有快速的大脑摄取能力。峰值测量的大脑浓度局部较高,注射后约10分钟,小脑超过标准摄取值。区域吸收表现出适度的异质性,但通常与预期的ALK分布一致,在小脑,额叶皮层和丘脑中放射性浓度最高;其他皮层灰质的中间水平;和最低的白质值。这些PET影像结果支持劳拉替尼以足够的浓度穿过BBB,足以潜在地有效抵抗脑转移,每个支柱。
 

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