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单个C1156Y突变体对印度劳拉替尼的影响

  单个C1156Y突变体对劳拉替尼的影响?为了确定L1198F突变是否可以使其他耐克唑替尼的突变体重新敏感,我们生成了另外的表达单双ALK突变体的Ba / F3细胞系。在几乎所有情况下,添加L1198F都会增加对克唑替尼的敏感性,但会增强对其他ALK抑制剂的耐药性。特别是对于高度难治的ALK G1202R突变(IC50,382 nM),双重突变体(G1202R–L1198F)对克唑替尼的敏感性与野生型ALK几乎一样(IC50,31 nM vs. 20 nM)。
  单个C1156Y突变体对劳拉替尼的影响
  接下来,我们确定了野生型和突变型ALK激酶域对各种ALK抑制剂的结合亲和力(Ki)。与细胞系结果一致,相对于野生型ALK,L1198F和C1156Y–L1198F突变体对劳拉替尼以及其他下一代ALK抑制剂的结合亲和力降低,,但对克唑替尼的亲和力增加在补充附录中。个C1156Y突变体对劳拉替尼的影响?劳拉替尼一个月多少钱?
  相比之下,单个C1156Y突变体对色瑞替尼和劳拉替尼的亲和力与野生型ALK相当。但是,C1156Y突变体(Kcat / KM,底物)的酶活性是野生型ALK的5.6倍。 C1156Y–L1198F双突变体的活性比野生型略高(高1.7倍),而ALK L1198F突变体的活性实际上低2.5倍。这些生化数据表明,药物结合的改变(而不是激酶活性的改变)可能是C1156Y–L1198F对洛来替尼耐药和对克唑替尼敏感的主要机制。
  我们确定了与色瑞替尼或劳拉替尼结合的野生型和突变ALK激酶结构域的共晶体结构。 1156位(C1156)处的半胱氨酸与抑制剂结合位点相距很远(13?),并且预计不会直接影响药物结合。 C1156Y取代确实会影响富含甘氨酸的环末端的顺序和位置,从而增加激酶活性。
 

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